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在日本岐阜县某座城市，生活着无忧无虑的小黑猫鲁道鲁夫（井上真央 配音）。原本优哉游哉陪伴着小主人理惠的他，不小心钻进了货柜车中，结果一路被带到了东京。在这座完全陌生的大都会里，他邂逅了认识人类文字的流浪猫首领——虎斑猫易白易阿特那（铃木亮平 配音）。 由于对自家的情况说不清道不明，所以易白易阿特那认为鲁道鲁夫很难回到故乡了。失落的鲁道鲁夫被迫开始了流浪猫的生活。在此期间，他跟随易白易阿特学习人类文字，从而掌握了许多珍贵的求生技巧。而从新交到的朋友布奇（八岛智人 配音）那里，他得知了能够回到老家的办法。可是就在启程的第一天，易白易阿特在和牛头犬德比尔（古田新太 配音）的争斗中身负重伤……。吉他手埃尔（安东尼奥•班德拉斯 Antonio Banderas 饰）是墨西哥荒漠上最令人闻风丧胆的神枪手，他曾经摧毁了一个又一个当地的毒枭、黑帮，因此也八面树敌。在痛失爱妻之后，心灰意冷的埃尔背着他的吉他开始四处流浪，从此销声匿迹。 现今，大毒枭巴罗瑞（威廉•达福 Willem Dafoe 饰）逐渐建立起了他的毒品王国，野心勃勃的他甚至还在密谋刺杀总统，推翻墨西哥政权。CIA探员桑德斯（约翰尼•德普 Johnny Depp 饰）得知了巴罗瑞的阴谋，于是，他找到了埃尔。曾经的铁血战士埃尔当然不会袖手旁观，他终于重出江湖。但是，事情并没有表面的那么简单，墨西哥荒漠上一出传奇正在徐徐上演。。